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IL-6(インターロイキン(Interleukin)-6)はT細胞やマクロファージ等の細胞により産生されるレクチンであり、液性免疫を制御するサイトカインの一つである。IL-6は1986年に相補的DNA(cDNA)がクローニングされHirano T,Yasukawa K,Harada H,Taga T,Watanabe Y,Matsuda T,Kashiwamura S,Nakajima K,Koyama K,Iwamatsu A,et al.(1986)"Complementary DNA for a novel human interleukin (BSF-2) that induces B lymphocytes to produce immunoglobulin."Nature324,73-76. PMID 3491322、以降IL-6は種々の生理現象や炎症・免疫疾患の発症メカニズムに関与していることが明らかになった。IL-6受容体は分子量130kDaの糖タンパク質であるgp130(CD130)と会合して細胞内にシグナルを伝える。gp130はIL-6受容体以外にもIL-11受容体をはじめ、白血球遊走阻止因子(英:Leukemia Inhibitory Factor、LIF)、オンコスタチンM(OSM)、毛様体神経栄養因子(英:Ciliary Neurotrophic Factor、CNTF)等に対する受容体とも会合し、これらの分子はIL-6ファミリーと呼ばれる。近年ではIL-27及びIL-31もIL-6ファミリーに属すると考えられているDillon SR, Sprecher C,Hammond A,Bilsborough J,Rosenfeld-Franklin M,Presnell SR,Haugen HS,Maurer M,Harder B,Johnston J,et al.(2004)"Interleukin 31,a cytokine produced by activated T cells,induces dermatitis in mice."Nat.Immunol.5,752-760. PMID 15184896Pflanz S,Hibbert L,Mattson J,Rosales R,Vaisberg E,Bazan JF,Phillips JH,McClanahan TK,de Waal Malefyt R and Kastelein RA.(2004)"WSX-1 and glycoprotein 130 constitute a signal-transducing receptor for IL-27."J.Immunol.172,2225-2231. PMID 14764690。また、IL-6は脂肪細胞から分泌され、脂質代謝に関与するアディポカイン(英:Adipokine)と呼ばれるグループに属する。

◆ 構造

ヒトIL-6遺伝子は4つのイントロンとエキソンを持ち、染色体上の7p21に位置する。ヒトのIL-6は212個のアミノ酸から構成される前駆体ペプチドとして産生されるが、アミノ基側末端のシグナルペプチドが除去されて最終的に184アミノ酸残基のペプチドとなる。マウスでは211残基の前駆体から24残基が除去されて成熟する。ヒトとマウスにおけるIL-6の相同性は遺伝子レベルでは65%、タンパク質レベルでは42%である。ヒトIL-6のアミノ酸配列中には2箇所の糖鎖修飾部位と4箇所のシステイン残基を有する。

◆ 産生細胞

IL-6はT細胞やB細胞、線維芽細胞、単球、内皮細胞、メサンギウム細胞などの様々な細胞により産生される。マクロファージは細胞表面のToll様受容体を介してリポポリサッカライド(LPS)の刺激を受けることによりIL-6をはじめとした様々なサイトカインを分泌することが知られている。また、扁桃腺リンパ球Namba Y and Hanaoka M.(1972)"Immunocytology of cultured IgM forming cells of mouse. I. Requirement of phagocytic cell factor for the growth of IgM-forming tumor cells in tissue culture."J.Immunol.109,1193-200. PMID 4343748や線維芽細胞Zhang Y,Lin JX and Vilcek J.(1988)"Synthesis of interleukin 6(interferon-

beta 2/B cell stimulatory factor 2)in human fibroblasts is triggered by an increase in intracellular cyclic AMP."J.Biol.Chem.263,6177-82. PMID 2452159においてはプロテインキナーゼC依存的なシグナルによりIL-6の発現が亢進することが報告されている。

◆ 受容体

IL-6受容体(CD126)には膜結合型IL-6受容体(IL-6R)の他にヒトの血清や尿に存在する分泌型の可溶性IL-6受容体(英:Soluble IL-6 Receptor、sIL-6R)が存在する。分泌型受容体も膜結合型受容体と同程度のIL-6親和性を示す。sIL-6RはIL-6受容体切断酵素の働きによるIL-6Rの切断、または選択的スプライシングにより生じ、膜結合型と同様にシグナル伝達能を有する。これらの受容体は単独では機能せず、gp130と会合することによって初めてシグナル伝達を行うことができる。

◆ シグナル伝達

IL-6受容体にリガンドが結合するとIL-6受容体はgp130と会合し、以下の経路で細胞内へシグナルを伝える。

◇ JAK-STAT経路

IL-6が受容体に結合するとgp130ののTyr683残基に結合しているJAK(Janus Kinase)1/2が活性化し、gp130のチロシンリン酸化を行う。このgp130のリン酸化チロシン残基がSTAT1/3分子のSH2ドメインとの結合部位となる。転写因子であるSTAT1/3はSH2ドメインを介したホモあるいはヘテロの二量体を形成して活性化し、核内へ移行した後にDNA上の配列に結合することにより転写活性化を引き起こす。

◇ MAPキナーゼ経路

gp130のTyr759にShp2が結合するとアダプタータンパク質であるGrb2を介してSos1を活性化させる。Sos1はGDP/GTP交換反応により細胞膜と結合している低分子Gタンパク質であるRasを活性体に変換する。さらにRasはRaf-1を活性化し、Raf-1はMEKを、MEKはERKをというように次々とシグナルを伝えていく。活性化したERKは核内へ移行した後にNF-IL-6の活性化を引き起こし、二量体形成を誘導する。NF-IL-6二量体は転写因子として働き、DNA上の配列に結合することにより遺伝子発現調節を行う。

◆ 生理活性

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