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転写因子はDNAに特異的に結合するタンパク質の一群である。DNA上のプロモーターやエンハンサーといった転写を制御する領域に結合し、DNAの遺伝情報をRNAに転写する過程を促進、あるいは逆に抑制する。転写因子はこの機能を単独で、または他の蛋白質と複合体を形成することによって実行する。ヒトのゲノム上には、転写因子をコードする遺伝子がおよそ1,800前後存在するとの推定がなされている『転写因子による生命現象解明の最前線』 p.25。

◆ 生物学的役割

転写因子はDNAの配列を認識・結合し、遺伝子の発現を制御するという基本的機能を持つ。遺伝子の転写を活性化あるいは逆に不活性化することで、細胞内の多くの反応で重要な役割を果たしている。とりわけ重要な機能のいくつかを以下に示す。

◇ 基本的転写調節

真核生物では、転写の開始には基本転写因子(GTF)の存在が必要である。基本転写因子の多くは実際にはDNAに結合せず、大型の転写開始前複合体(preinitial complex)の一部として存在し、RNAポリメラーゼと直接的に相互作用する。最も一般的な基本転写因子としてTFIIA、TFIIB、TFIID、TFIIE、TFIIF、TFIIHなどがある。

◇ 発生

多数の転写因子が多細胞生物の発生に関与している。これらの転写因子は刺激に応じて、対象とする遺伝子の転写を開始あるいは停止させる。これにより、細胞形態や活動を適宜変化させ、細胞の運命決定や分化を進めるために必要な状態を作り出すことができる。例えば、Hoxファミリーに属する転写因子は、ショウジョウバエからヒトに至る多様な生物において、適切な身体構造を作るために重要な働きをする。

他の例として、Y染色体上にあるSex-determining Region Y(SRY)にコードされる転写因子があり、哺乳類の性決定で主要な役割を果たす。

◇ 細胞間シグナル伝達への応答

細胞間の情報伝達は、ある細胞が放出した分子が、別の細胞内にシグナル伝達の連鎖反応(カスケード)を引き起こすことによって行われる。遺伝子の活性化/不活性化を必要とするシグナル経路では、しばしばカスケードの下流に転写因子の存在がある。エストロゲンシグナルはかなり短いカスケードを持つ例で、エストロゲン受容体転写因子が関与する。エストロゲンは卵巣や胎盤から分泌され、細胞膜を通過し細胞質内に存在するエストロゲン受容体に結合する。エストロゲン受容体は核内に移動し、特定のDNA配列に結合、関連する遺伝子の転写を調節する。

◇ 環境への応答

転写因子の活動の場は生物学的刺激に対するシグナル伝達だけではなく、環境刺激に対しても転写因子の作用が関わっている。高温条件下で生存するために必須の遺伝子を活性化する熱ショック因子(HSF)、低酸素環境に対応する低酸素誘導因子(HIF)、あるいは細胞内の適切な脂質レベルを維持するステロール調節エレメント結合蛋白(Sterol Regulatory Element Binding Protein; SREBP)などがその例である。

◇ 細胞周期調節

多くの転写因子が細胞周期の調節に関与する。細胞がどこまで大きくなり、どのタイミングで分裂を行うかの決定を補助する。細胞周期調節は特にがん遺伝子やがん抑制遺伝子に誘導される転写因子の働きとして重要である。著明な例として細胞の成長とアポトーシスに作用するMyc蛋白がある。

◆ 転写因子の活性制御機構

重要な生物学的反応には多段階の調節・制御機構が設けられているが、転写もその例外ではない。転写レートの制御は遺伝子産物(RNAやタンパク質)の量を調節するだけでなく、転写の過程それ自身をも調節している。以下に、転写因子の活動を制御するシステムの簡潔な一覧を示す。

◇ 転写因子合成

他のタンパク質と同様に、転写因子は染色体上の遺伝子からRNAに転写され、タンパク質へと翻訳される。これらのどのステップも、転写因子の産生と活性に影響し得る。ある転写因子は、自分自身の産生を抑制する働きを示すこともある(ネガティブフィードバック)。転写因子が自分自身をコードする遺伝子に結合する場合、通常は抑制する方向に働く。これは細胞内での転写因子レベルを低く維持するメカニズムの一つである。

◇ 核への局在

真核生物においては、転写因子の転写は核内で、翻訳は細胞質内で行われる。核内で活動するタンパク質の多くは、自身を核内へ導くための核局在化シグナルを持っている。しかし、多くの転写因子にとって、核移行のプロセスは制御のキーポイントである。ある種の転写因子(核内受容体など)は、核移行するためには細胞質内でリガンドと結合する必要がある。

◇ リガンド結合/化学的修飾による活性化

リガンドとの結合は転写因子の局在だけでなく、転写因子の活性状態(DNAや共役因子と結合し得るか否か)にも影響を与える。また、リン酸化を受けることでDNAに結合できるようになるSTAT蛋白のように、化学的修飾によって活性化を受ける転写因子も多く存在する。

◇ DNA結合領域への接近性

真核生物の場合、転写活性の低い遺伝子領域は、ヒストンやクロマチン線維が凝縮されたヘテロクロマチンの状態にある。ヘテロクロマチンの内部にあるDNAには、多くの転写因子は接触することはできない。この状態からDNAに結合するためには、ヒストンの構造を変化させるなどして、まずユークロマチンの状態に変化させる必要がある。

あるDNA領域に既に結合している転写因子も、同じ部位を結合対象とする他の転写因子にとっては、結合を妨げる要因と見なせる。このように、同じ遺伝子を対象とする複数の転写因子が、一つは転写を促進、別のものは抑制というように、互いに拮抗的な役割を演じることもある。

◇ 共役因子の利用/複合体形成

ほとんどの転写因子は単独では機能せず、遺伝子の転写には多数の転写因子の結合が必要となる。この転写因子の集合体は、前開始複合体やRNAポリメラーゼの効果的な補填を行うための共役因子を次々に補充する。このように、一つの転写因子が転写を開始するためには、他に必要なタンパク質が全て存在し、結合可能な状態でなければならない。

◆ 構造

転写因子は高度にモジュール化された構造を持つ。すなわち、転写制御に関与する様々な機能を持った領域(ドメインとも呼ばれる)が、一つの転写因子の中に組み込まれている。各機能領域の配列や数は転写因子によって異なり、シグナル検知とトランス活性化機能は同じ領域に含まれることが多い。

・ DNA結合領域(DNA binding domain; DBD)

DNAの特定の配列(遺伝子の近傍にあるプロモーターやエンハンサー配列など)に結合する領域。転写調節に直接関わる、最も重要な領域である。転写因子が結合するDNA配列は、しばしばホルモン応答配列とみなされる。

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