慶長5年(
1600年)に三成らが家康に対して挙兵する
関ヶ原の戦いが勃発すると、秀頼は西軍の総大将として擁立された、五大老
毛利輝元の庇護下におかれた。関ヶ原では秀頼の親衛隊である
七手組の一部が西軍に参加したが、東西両軍とも「秀頼公のため」の戦いを大義としており、戦後に秀頼は家康を忠義者として労った。だが、家康はその戦後処理において豊臣宗家(羽柴宗家)の所領を勝手に分配し、秀頼は戦前は日本全国に220万石あった所領の内、大名への預け地となっていた分をとられて
摂津・
河内・
和泉65万石まで減らされ、政権後継者から摂河泉の一大名の立場となる。しかし、
蔵入地に関しては存続していたようである(ただし徐々に支配権は幕府の管理に移ってゆく)。