◇ C5b6789

C5b6789は『細胞膜障害性複合体』あるいは膜侵襲複合体といわれ、細菌の表面に取り付き細胞膜を破壊する。この働きを免疫溶菌反応、または免疫溶菌現象という。細菌の感染に対して好中球の貪食と並び重要な機構である。

◇ 副経路

C3は一部の細菌に対しては抗体を介さず直接その表面に結合し、いきなりC3a、C3b活性化(→以下は古典経路と同じ)の経路をとる。この経路を副経路あるいは第2経路という。

◆ 歴史

19世紀後半、血清には細菌を殺すことのできる「因子」あるいは「性質」があるということが見出されていた。1986年、パリのパスツール研究所にいた若いベルギー人科学者ジュール・ボルデは、この性質は分解されて2つの要素に分かれ、一方は熱安定性、他方は易熱性をもったものであることを示した(易熱性とは血清を熱したらその効果を失うという意味である)。熱安定性をもった要素のほうは、特定の微生物に対して宿主に免疫を与えること、易熱性要素のほうは、全く正常な血清の中に保持されており、非特異的な抗微生物活性をもつことがわかった。この易熱性要素が、われわれが今日「補体」と呼んでいるものである。

「補体」(complement)という言葉は、1890年代後半に、パウル・エールリヒが、免疫系のもっと大きな理論を展開した際に構成要素の1つを表すものとして導入された。この理論によれば、免疫系を構成する細胞は抗原認識のために表面に特異的なレセプターをもっている。抗原で免疫するとこれらレセプターの形成がどんどん行われて、やがて脱落して血液中を循環する。これらレセプターは今日「抗体」と呼ばれているが、エールリヒは、その結合性に2つの機能があることを強調するため、「アンボセプター」(amboceptor、'ambo'は2つを意味する)と呼んだ。つまりそれらは特定の抗原を認識して結合し、新鮮な血液中の易熱性の抗微生物性要素をも認識し結合する。そこでこの易熱性要素を、血清中にあって免疫系の細胞を補助するという意味で補体と呼んだ。

エールリヒは抗原特異的なアンボセプター各々には特異的な補体があると信じていたが、ボルデは、補体は1タイプしかないと考えた。20世紀初めに、補体は抗原特異的な抗体との組合せでも作用するか、あるいは独自に非特異的に作用するかのどちらかだということが分かってこの論争は終結した。

◆ 概観

3つの経路は全て互いに異なるC3転換酵素を生ずるが、それらは相同なものである。補体の古典経路は、活性化されるのに、多くは抗体を必要とする(特異的免疫応答)が、副経路およびマンノース結合レクチン経路では抗体は必要ではなくC3加水分解あるいは抗原によって活性化される(非特異的免疫応答)。3経路ともC3転換酵素がC3成分を分解して活性化し、C3aとC3bを生じ、カスケードにさらに分解および活性化の反応が起こるようにする。C3bは病原体表面に結合してオプソニン化を行い、貪食細胞による取り込みを促進する。C5aは重要な走化性タンパク質で炎症性細胞の動員を補助する。C3aもC5aもアナフィラトキシンの作用をもち、マスト細胞の脱顆粒や血管透過性の講師、平滑筋収縮などの直接的なトリガーとなる。C5bは膜侵襲経路を開始して、C5b、C6、C7、C8および多量体のC9からなる膜侵襲複合体(MAC)を形成する。MACは補体カスケードにおける最終産物で細胞溶解性がある。標的細胞に膜貫通性チャンネルを形成し、浸透圧を利用した溶解作用を起こす。クッパー(Kupffer)細胞や他のマクロファージタイプの細胞は、表面が補体まみれになった病原体を排除する手助けをする。自然免疫を構成する一部として、補体カスケードの要素は脊椎動物より古い種に見出すことができる。最近の知見では補体系の起源は以前考えられていたよりもずっと古い時代に遡り、前口動物のカブトガニに見出されることがわかった。

◇ 古典経路

古典経路の開始はC1複合体(C1q、C1r、C1s)の活性化がトリガーであり、抗原と複合体を形成したIgMやIgGにC1qが結合したときに起こる(IgMは1つで経路を開始するが、IgGの場合は複数必要である)。あるいはC1qが病原体表面に直接結合した場合にも活性化する。このような結合はC1q分子に高次構造の変化をもたらし2つのC1r(セリンタンパク質分解酵素)分子を活性化する。次にこれらがC1s(こちらもセリンタンパク質分解酵素である)分子を分解する。C1複合体はC4続いてC2に結合してこれらを分解しC2aとC4bを生ずる。C1rとC1sの阻害はC1阻害分子が行う。C4bとC2aは結合して古典経路でのC3転換酵素を形成する(C4b2a複合体)。これはC3をC3aとC3bに分解するのを促し、後者はC2aとC4b(つまりC3転換酵素)と会合してC5転換酵素となる。

C3転換酵素は崩壊促進因子(DAF)で阻害される。この因子はGPIアンカーを用いて赤血球の細胞膜に結合する。

◇ 副経路

副経路は病原体表面で直接C3の加水分解が行われることで開始する。他の経路のように病原体に結合したタンパク質は必要ではない。C3は肝臓で作られ血液中の酵素でC3aとC3bに分解される。もし病原体が血液中にいないならC3aもC3bいずれのタンパク質断片も不活性化される。しかし、近くに病原体がいたらC3bの中には病原体の細胞膜に結合するものがある。そうすると次にB因子に結合する。この複合体は次にD因子によって分解されてBaおよび副経路でのC3転換酵素Bbとなる(副経路のC3転換酵素はC3bBbであるとする考えもある)。

C3bBb複合体は病原体の表面にしがみついており、血液中で、加水分解によってC3をのこぎりのように切断してC3aとC3bに分ける。その結果病原体にしがみつくC3bBbの数は増えて行く。

C3の加水分解が終わるとC3b複合体はC3bBbC3bとなり、これはC5を分解してC5aとC5bに分ける。C5aとC3aはマスト細胞の脱顆粒を開始させる。C5b、C6、C7、C8、C9からなる複合体(C5b6789)はMACといわれる膜侵襲複合体を作る。これは細胞膜の中に埋め込まれ、パンチのように穴を開け、細胞溶解を始める。

◇ レクチン経路(マンノース結合レクチン経路、MBL経路、MBL-MASP)

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