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主要組織適合遺伝子複合体(しゅようそしきてきごういでんしふくごうたい、major histocompatibility complex; MHC)は、免疫反応に必要な多くのタンパクの遺伝子情報を含む大きな遺伝子領域であるBelov K, Deakin JE, Papenfuss AT, et al. [外部リンク] "Reconstructing an ancestral mammalian immune supercomplex from a marsupial major histocompatibility complex", PLoS Biology, Vol.4, No.3, 2006, p.p. 317-318 (e46). PMID 16435885Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M. "Imunobiology. The immune system in health and desease. 5th edition." Garland Publishing Inc., New York, 2001. [外部リンク] Part 2. 5-9. Many proteins involved in antigen processing and presentation are encoded by genes within the major histocompatibility complex.。

◆ 概要

主要組織適合遺伝子複合体は、ほとんどの脊椎動物がもつ遺伝子領域であり、ヒトのMHCはヒト白血球型抗原 (HLA)、マウスのMHCはH-2 (histocompatibility-2) 、ニワトリではB遺伝子座 B locus と呼ばれる。

MHCには主要組織適合遺伝子複合体抗原(主要組織適合抗原、MHC抗原、MHC分子とも呼ばれる)と呼ばれる糖タンパクがコードされている。このMHC分子は抗原提示を行うことで細菌やウイルスなどの感染病原体の排除や、がん細胞の拒絶、臓器移植の際の拒絶反応などに関与し、免疫にとって非常に重要な働きをする。その他、ペプチドの輸送に関与するTAP (transporter associated with antigen processing) やプロテアソームに関与するLMP (low-molecular-weight protein) といった、免疫に関するさまざまなタンパク群もこのMHCにコードされている。

ここではMHCの主要な遺伝子産物であるタンパクとしてのMHC分子、および遺伝子領域の両者について記述する。

◆ MHC分子

MHC分子は細胞表面に存在する細胞膜貫通型糖タンパク分子であり、細胞内のさまざまなタンパク質の断片(ペプチド)を細胞表面に提示する働きをもつ。細胞に感染したウイルスや癌抗原、あるいは抗原提示細胞に貪食処理されたペプチドなどがMHC分子に結合して細胞表面に提示され、それがリンパ球のうちT細胞に抗原として認識され、引き続き免疫反応が惹起されてウイルスや癌などを攻撃排除する方向に働く。

それぞれの個体は、似たような構造のMHC分子の遺伝子情報を何種類も持ち、こうして数種類のMHCを同時に発現させている。さらに数種類のMHC全てを、父親由来のMHC1組と母親由来MHC1組の計2組ずつもっている。またMHCは個体によって非常に多様性に富み(多型性 polymorphic )、このため2組のMHCはほとんどの場合異なった種類の組み合わせとなる(ヘテロ接合体)。このようにしてそれぞれの個体は、何種類ものMHC分子の遺伝子情報をもっており(多遺伝子性 polygenic )、このためMHCはさまざまな抗原に対応できる。また多型性のため、MHC分子はT細胞が自己と他者の区別をする目印にもなる。つまり、T細胞は自己のMHC分子を発現する細胞から抗原提示を受けるが、自己と異なるMHC分子を異物と見なし、攻撃排除しようとする。しかし、個体によって持つMHCが異なるということは、MHCによって結合できる抗原が異なるため、MHCの違いにより病気のなりやすさが異なることがある。例えばMHCの違いによってAIDSの進行が違ってくるGao X, Nelson GW, Karacki P, et al. "Effect of a single amino acid change in MHC class I molecules on the rate of progression to AIDS." New England Journal of Medicine, Vol.344, No.22, 2001, p.p. 1668-1675. PMID 11386265。逆にいうとこの多様性によって、病原体に対して種の絶滅を防ぐことができるようになっている。

MHC分子には大きく分けてクラスIとクラスIIの2つの種類がある。MHCクラスI分子は細胞内の内因性抗原を結合し、MHCクラスII分子はエンドサイトーシスで細胞内に取り込まれて処理された外来性抗原を結合して提示する。つまり、ウイルスのように感染した細胞内で増殖する病原体に対して、あるいはがん細胞内で産生されるがん抗原に対しては、MHCクラスIを介した抗原提示により免疫反応をおこし、細菌など細胞外で増殖する病原体や毒素に対して、あるいは結核菌のようにマクロファージ等の抗原提示細胞に感染する病原体に対しては、抗原提示細胞のMHCクラスIIを介した抗原提示により免疫反応をおこす。ただしこの2つ経路は絶対的なものではなく、外来抗原もMHCクラスIによる抗原提示経路にも入りうる(クロスプライミング cross-priming またはクロスプレゼンテーション cross-presentation )。

◇ MHCクラスI分子

MHCクラスI分子はほとんどすべての有核細胞と血小板の細胞表面に存在する糖タンパクであり、内因性抗原を抗原提示する働きをもつ。MHCクラスI分子はさらに古典的クラスI分子(クラスIa)と非古典的クラスI分子(クラスIb)に分けられる。古典的クラスI分子には、ヒトではHLA-A、HLA-B、HLA-Cの3種類が、マウスではH-2K、H-2D、H-2Lの3種類がある。非古典的クラスI分子にはヒトではHLA-E、HLA-F、HLA-Gが、マウスではH-2Qa、H-2TlaがあるBjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, et al. "Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2." Nature, Vol.329, No.6139, 1987, p.p. 506-512. PMID 3309677。

  構造

MHCクラスI分子は、糖鎖が付加した分子量45 kDaの重鎖(α鎖)と、分子量12 kDaのβ₂-ミクログロブリン軽鎖の2つが非共有結合した二量体であり、これにペプチド抗原が結合して三量体として細胞表面に発現する。非古典的クラスI分子の中には、発現にβ₂-ミクログロブリンを必要としないものもある。クラスI重鎖はα₁〜α₃の3つの細胞外領域と、細胞膜貫通領域、細胞内領域からなる。α₁領域とα₂領域の間に大きな溝状の構造があり、ここに抗原を結合し提示する。

  局在

MHCクラスI分子はほとんど全ての有核細胞および血小板の細胞表面に発現するが、発現の程度には差異があるDaar AS, Fuggle SV, Fablre JW, et al. "The detailed distribution of HLA-A, B, C antigens in normal human organs." Transplantation, Vol.38, No.3, 1984, p.p. 287-292. PMID 6591601。甲状腺、副甲状腺、下垂体の内分泌細胞や膵ランゲルハンス島、胃粘膜、心筋、骨格筋、肝細胞では発現が弱く、中枢神経,末梢神経には発現がないFernandez JE, Concha A, Aranega A, et al. "HLA class I and II expression in rhabdomyosarcomas." Immunobiology, Vol.182, No.5, 1991, p.p. 440-448. PMID 1916885。また、精子細胞は精巣にある間はMHCクラスI分子を発現しているが、精巣上体(副睾丸)に移動すると発現がなくなる。

悪性腫瘍においても、さまざまな悪性腫瘍で16〜50%程度にMHCクラスI分子の発現の低下・欠失がみられるHicklin DJ, Marincola FM, Ferrone S. "HLA class I antigen downregulation in human cancers: T-cell immunotherapy revives an old story." Molecular Medicine Today, Vol.5, No.4, 1999, p.p. 178-186. PMID 10203751。さらに、原発巣よりも転移巣において発現低下・欠失の頻度が高く、MHCクラスI発現は腫瘍の予後,免疫治療の効果Kitamura H, Torigoe T, Honma I, et al. "Effect of human leukocyte antigen class I expression of tumor cells on outcome of intracesical instillation of bacillus calmette-guerin immunotherapy for bladder cancer." Clinical Cancer Research, Vol.12, No.15, 2006, p.p. 4641-4644. PMID 16899613等と関連することから,MHCクラスI分子の発現低下・欠失により腫瘍細胞は免疫監視機構から逃避していると考えられているKhong HT, Restifo NP. "Natural selection of tumor variants in the generation of "tumor escape" phenotypes." Nature Immunology, Vol.3, No.11, 2002, p.p. 999-1005. PMID 12407407。

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