蛋白質は、変性剤などで立体構造を完全に壊した状態(アンフォールディング)にすることができる。
クリスチャン・アンフィンセンは
リボヌクレアーゼAを
尿素と
2-メルカプトエタノール存在下で変性させた後にこれを取り除いたとき、また元の活性のある状態に戻ることを示し、
ノーベル賞を受賞した。一方、レヴィンソール (Cyrus Levinthal) は蛋白質がその構造を自由にサーチすると天文学的時間がかかることを示し、蛋白質のフォールディングには道筋があることを示した (Levinthal paradox)。この道筋がどのようなものであるかについては
タンパク質構造予測の分野でいまだ活発な研究がなされている。ウォリネス (Peter Wolynes) らはこの道筋を検討する上で energy landscape を考慮することの重要性を指摘している。