前のページ 1/2 次のページ

シトクロムP450は水酸化酵素ファミリーの総称である。様々な基質を水酸化するので、多くの役割を果たす。肝臓において解毒を行う酵素として知られているが、ステロイドホルモンの生合成、脂肪酸の代謝や植物の二次代謝など、生物の正常活動に必要な反応にも関与している。しかしながら、進化的には一つのものから枝分かれしたものであると考えられており、NADPHなどの電子供与体と酸素を用いて基質を水酸化することも共通である。シトクロムP450は細胞内の小胞体に多く、一部はミトコンドリアに存在する。動物では肝臓に多く、特によく研究されている。

ゲノムプロジェクトによって一部の細菌を除く大部分の生物(大腸菌には見つかっていない)にその遺伝子があることが明らかにされつつあり、例えばヒトには57種の遺伝子がある。また、一般的に植物においては多くのシトクロムP450が見存在するとされており、例えばイネにおいては400以上も見つかっている。しかし、機能がわかっているものは少ない。

◆シトクロムP450の構造など

すべてのシトクロムP450は約500アミノ酸残基からなり、活性部位にヘムを持つ。

保存されたシステイン残基と水分子がヘムの鉄原子にリガンドとして配位する。基質が酵素に結合すると、水がはずれ酸素が結合できるようになる。

シトクロムとは以上のような構造的特徴、および反応過程で鉄が酸化・還元を受ける点で類似性があるが、シトクロムは一般に酵素でなく電子伝達蛋白質であって機能が異なる。

一酸化炭素が活性部位の鉄原子に結合すると酵素は450nmの波長を持つ電磁波に対し吸収を示すので、ピグメント(色素)450という意味で佐藤了らにより命名された。

◆シトクロムP450の分類、命名

シトクロムP450はアミノ酸配列の相同性に基づいて分類され、40%以上相同のものをファミリー、55%以上相同のものをサブファミリーとして分類する。

たとえば「CYP1A1」というように表記し、最初の数字1は「ファミリー1」、1Aは「サブファミリー1A」、最後の数字1が特定の蛋白質(遺伝子はCYP1A1と斜体で表記する)を示す(別の生物種でも明らかに対応する場合には同じ名にする)。

◆様々なP450

◇異物代謝(解毒作用など)

さまざまなシトクロムP450の基質は脂溶性で、蓄積すると毒になるものが多い。

たとえば、ポリ塩化ビフェニル (PCB)、フェノバルビタールをはじめとする薬物、ステロイドなどである。

これら基質の多くにはシトクロムP450の発現を誘導する性質もある。

シトクロムP450はこれらの分子を水酸化して、排出されやすい水溶性の物質に変える。一方、ベンゾピレンなどの発癌物質では逆にシトクロムP450による水酸化で発癌性が生じることが明らかにされている。

◇ エタノール代謝

アルコール飲料等から摂取したエタノールはアセトアルデヒドを経て、酢酸へと代謝される。CYP2E1及びアルコール脱水素酵素(ADH)はエタノールをアセトアルデヒドに代謝する過程に関与する酵素であり、代謝により生じたアルデヒドはアルデヒド脱水素酵素(ALDH)による代謝を受ける。エタノールの代謝における律速酵素はALDHでであり、個人により大きく活性が異なる。このことによりヒトによって酒に強い、弱いといった差が生じる。一方、酒を飲むことにより酒に強くなるということも一般的に知られており、この現象に誘導酵素であるCYP2E1が関与している。確かにCYP2E1はエタノールにより誘導されるが、CYP2E1の関与はエタノール代謝のうちのごく一部であり、多少の酵素誘導が起こったところでいわゆる「酒は飲めば飲むほど強くなる」ということにはならない。

◇薬物相互作用

カルシウム拮抗剤などでグレープフルーツ果汁との併用により副作用が増強することがある。これはCYP3A4の活性が阻害され薬物の代謝が遅くなるためとされ酵素阻害と呼ばれる。逆にセントジョーンズワートはCYP3A4を誘導し薬物の代謝を速め酵素誘導と呼ばれる。このほかにもシトクロムP450が関係した薬物の相互作用がありうるので注意が必要である。その他、CYP2D6などの遺伝的多型により各種薬物の代謝速度に個人差が現れることが知られている。

◇コレステロール生合成など

CYP51は現在シトクロムP450の存在が知られるすべての生物種に見つかっており最も基本的な分子種と考えられている。

これは多くの生物でステロイド生合成の基本となるステロール14α-脱メチル化酵素活性を有しており、特に真菌では生存に必要なエルゴステロールの合成に関与するため、アゾール系などのシトクロムP450阻害剤が殺菌剤・抗真菌薬として用いられる。

動物のステロイドホルモン合成においてもエストロゲン合成に関わるCYP19(アロマターゼ)など重要なものがある。またプロスタサイクリン(プロスタグランジンPGI₂)などの合成にも関与するものがある。

◇アントシアニンの生合成(青いバラ関連)

アントシアニンは花の色素として重要な色素であり、アントシアニジンに糖が結合したものである。

呈する色の違いは、アントシアニジンB環の3位と5位の水酸化の違いによるものである。アントシアニジンの代表的なものには、ペラルゴニジン(橙-赤)、シアニジン(赤-紫)、デルフィニジン(紫-赤)がある。

3大切花と呼ばれる、バラ、キク、カーネーションは、世界市場においてそれぞれ27%、20%、6%のシェアを持つ。これらにおいて今までは青い花がなかったのは、これらにはデルフィニジンを作るために必要な水酸化酵素 (CYP75A) がなかったためである。

前のページ 1/2 次のページ

・シトクロムP450 page1

・シトクロムP450 page2