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インスリン抵抗性(–ていこうせい)は、インスリンの効力を規定する個人の特性。

そもそもは臨床的な概念で、健康な人と比べて糖尿病の人では、同じ量のインスリンを注射しても糖尿病の人のほうが血糖値が下がりにくく、また軽症糖尿病と重症糖尿病では重症のほうが血糖値が下がりにくいことから、インスリンが効きづらいことが糖尿病の本態のひとつであるととらえられた。

現在では肥満をはじめとして、糖尿病、高血圧、高脂血症などといった現代人を悩ます生活習慣病の根本的な背景メカニズムのひとつととらえられている。最先端の研究により複雑なホルモンやサイトカインのネットワークや脂肪細胞を介した発症と進展の病態生理が明らかになりつつある。

◆意義

メタボリックシンドロームの概念が確立したため難しいが(メタボリックシンドロームは、以前Defronzoらによりインスリン抵抗性症候群と言われていたものにも対応する)、基本的にはメタボリックシンドロームは、既にインスリン抵抗性を発症している人がさらに血圧、脂質プロフィールなどに異常をきたしはじめて診断されるものととらえることができる。したがって、これらの生活習慣病疾患群の背景広範に横たわるインスリン抵抗性という概念はいまでも有効な考えである。すなわち最終的に心筋梗塞や脳梗塞に至るのは、血圧や糖や脂質が直接の原因ではなく、このインスリン抵抗性が根本的な原因だとする考えである。しかし、日本人ではインスリン抵抗性がそれほど高くない2型糖尿病患者もかなり存在するTaniguchi A et al. Pathogenic factors responsible for glucose intolerance in patients with NIDDM. [外部リンク] Article Diabetes 1992 Dec; 41(12):1540-6.ことから、重要な指標ではあるものの、インスリン抵抗性だけではリスクを決めきれない。

◆病態

インスリン抵抗性の患者においては、以下のことが起こっていると考えられている。

・インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたす。高インスリン血症は以下の機序により生活習慣病の原因となる。

  ・肝臓のVLDL産生増加をきたし、高中性脂肪血症をひきおこす。

  ・腎尿細管への直接作用によりナトリウム貯留を引き起こし高血圧を発症させる。

  ・血管内皮細胞を増殖させ、アテローム性動脈硬化症を発症させる。

インスリン抵抗性患者においてサイトカイン、特に脂肪細胞の分泌するアディポサイトカインの異常が明らかとなってきている。すなわちアディポネクチンの低下と、TNF-α、PAI-1、レジスチンの増加である。

インスリン抵抗性の発現には腸間膜の脂肪沈着が重要といわれている。腸間膜脂肪組織で合成された脂肪酸は直接肝に送られ、肝での中性脂肪合成を促進する。

インスリン抵抗性の原因として、タンパク質折りたたみ異常によって生じる小胞体ストレスが原因として提唱され、注目を集めている。

1993年、Hotamisligilは肥満とインスリン抵抗性の間に炎症(TNFα)が介在することを発見し、その後、エネルギー過剰環境が、細胞レベルのストレス(核ストレス、ミトコンドリアストレス、小胞体ストレス)をもたらし、それが脂肪組織の炎症とインスリン抵抗性を通して全身に広がり、糖尿病と心臓血管病に至ることが解明されてきている。最近、特に重視されているのはマクロファージの脂肪組織への集積であり、これは動脈硬化におけるマクロファージの血管内膜への集積と通じるものがある。インシュリン抵抗性、炎症、内皮機能障害は複雑に絡み合った病態であり、一面的にはとらえにくい。

◆検査

インスリン抵抗性の存在は、空腹時の高インスリン血症、または異常に多量の外因性インスリン投与によって示唆される。

定量的には、グルコースクランプ法が最も正確にインスリン抵抗性状態をはかることができる。SSPG (stedy state plasma glucose) 法も有用である。

外因性インスリン投与や内因性インスリン分泌を刺激する薬剤の投与が行われておらず、インスリン分泌能に支障がなければ、空腹時の血清インスリン値と空腹時血糖からインスリン抵抗性を推定できる。

HOMA-R指数(homeostasis model assessment ratio 、homeostasis model assessment as an index of insulin resistance (HOMA-IR)ともいう)も有効な予測値である。HOMA-R=IRI (μu/ml ) ×FPG (mg/dL)÷405が用いられる。量的インスリン感受性検査指数(quantitative insulin sensitivity check index)QUICKI index=1/も用いられるが、ともに内因性インスリン枯渇や外因性インスリン投与においては利用されるべきではない。

◆治療法

インスリン抵抗性の原因は、相対的なエネルギー過剰状態であるから、治療は低カロリー食と運動である。体重減少が治療効果の指標として有用である。インスリン抵抗性改善薬にはPPAR-γ(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ)作働薬やビグアナイド系(BG薬)がある。

他に、ステビアの成分に改善作用があることが千葉大学の研究グループによって発表されたが、臨床的有用性は確立していない。

◆二次的にインスリン抵抗性を起こす病態

・肥満

・B型インスリン受容体異常症

・妖精症

・脂肪萎縮症候群

・先端巨大症

・クッシング症候群

・原発性アルドステロン症

・褐色細胞腫

・肝硬変

・その他…ストレス、感染、妊娠、内服ステロイド

◆ 脚注

◆ 関連項目

・糖尿病

・内臓脂肪症候群

・メタボリックシンドローム

◆ 参考文献

・イヤーノート内科外科等編 2007年版 メディックメディア ISBN 978-4-89632-150-0

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